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NAD+在白血病发生发展中的功能研究

发布时间:2021-09-04 15:27    浏览次数 :

急性髓系白血病 (Acute Myeloid Leukemia, AML) 是一种老年人常发的恶性血液肿瘤,其特征为骨髓和外周血中髓系祖细胞的分化受阻和无控制增值。AML 源自于造血干细胞/祖细胞的突变,具有广泛的遗传和分子亚型异质性。少量的白血病干细胞能够自我更新并生成大量成熟的子代白血病细胞,在AML发生发展,药物抵抗和疾病复发的过程中具有重要作用。目前仍然缺乏靶向白血病干细胞的有效治疗措施,鉴定白血病干细胞的脆性基因是白血病治疗亟需解决的重要问题。
 
自1906年,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+) 被报道以来,人们对NAD+的认识经历了几次转变。NAD+的功能首先被发现作为一种传递质子的辅酶 (coenzyme),广泛参与多种代谢反应。随后在2000年左右,人们认识到NAD+ 可以作为蛋白酶的底物 (cosubstrate) 在代谢和长寿进程中发挥重要作用。近来,越来越多的研究表明NAD+稳态与年龄相关性疾病密切相关,包括神经退化性疾病,糖尿病和癌症等。那么NAD+代谢活性在白血病进程中是否发挥作用呢?


 
近日,来自美国贝勒医学院的Daisuke Nakada教授研究团队在Science Advances 发表题为 Nuclear NAD+ homeostasis governed by NMNAT1 prevents apoptosis of acute myeloid leukemia stem cells 的研究文章,该研究详细阐明了NAD+ 代谢在急性髓系白血病发生发展中的机制,对白血病的治疗具有重要意义。
 
首先,研究者通过AML 细胞系全基因组CRISPR/Cas9 筛选实验和癌症遗传依赖数据库 (https://depmap.org/portal/) 的整合分析来寻找对白血病细胞维持有重要作用的代谢调控因子,发现NAD+补救合成通路的代谢酶NMNAT1 和NAMPT 基因不仅对白血病细胞具有重要功能,且具有白血病依赖特异性。之前的研究报道靶向NAMPT药物的临床试验未能达到良好的癌症治疗效果,可能是由于癌细胞从周围环境中摄取的NAD+代谢物的代偿机制导致。与猜测一致,研究者发现在NAD+代谢物存在的情况下,NAMPT敲除介导的AML细胞增值受损几乎可以恢复到对照组水平。然而,NAD+合成通路下游基因NMNAT1缺失的AML细胞却没有出现这种代偿现象。敲除细胞核定位的NMNAT1降低了AML细胞的NAD+水平,导致S期细胞周期停滞和细胞凋亡。通过底物结合位点突变实验和结构域靶向筛选实验,研究者发现NMNAT1依赖其酶活性介导的核内NAD+的合成来维持白血病细胞的生长。

 
研究者发现白血病干细胞表达高水平的NAD+,并且白血病细胞的NAD+水平和多种化疗药物的半抑制浓度 (IC50) 成正相关。其中,维奈托克 (Venetoclax) 是这些化疗药物中与NAD+水平最相关的一个,表明高水平的NAD+增加白血病干细胞对Venetoclax的药物抵抗。鉴于Venetoclax已被美国FDA批准用于新发AML的治疗,研究者发现通过遗传或者药物干预手段降低细胞内NAD+的水平可以增强Venetoclax对AML细胞的杀伤效果。
 
为了探究NAD+在AML发生发展中的作用,研究者构建了老鼠或病人来源的白血病细胞移植模型。敲除NMNAT1基因对AML细胞不仅均具有较好的增值抑制效果,而且还减少了白血病干细胞的数量。NMNAT1敲除和化疗药物Venetoclax联用可以有效杀伤AML细胞,延缓白血病进程。进一步,研究者发现NMNAT1缺失降低了NAD+依赖酶Sirtuin 6/7的去乙酰化活性,增加了p53乙酰化和基因组不稳定性,导致白血病细胞的凋亡。值得注意的是,NMNAT1敲除对老鼠正常造血系统几乎没有影响。


 
综上,该研究团队的工作提示了NAD+代谢在白血病发生发展中的重要调控作用,并为临床用药以及防治药物抵抗提供了新的见解。鉴于上述正常造血和白血病发生发展进程对NMNAT1介导的 NAD+ 代谢依赖性的明显差异,NMNAT1 有望成为治疗白血病的一个很有前景的药物靶点。
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